La progressione e la crescita dei tumori presuppongono la necessità che i tumori stessi sviluppino una rete vascolare in grado di fornire nutrimento ed ossigenazione alle cellule neoplastiche. L'inibizione dell'angiogenesi rappresenta un'opzione terapeutica di recente introduzione nella pratica oncologica. Nei pazienti i benefici delle terapie mirate alla via del VEGF sono stati generalmente transitori e al momento non sono disponibili marcatori molecolari in grado di predire la risposta a tali terapie o le tossicità gravi. Nei modelli animali l'inibizione dell'angiogenesi sembra determinare l'arresto della crescita tumorale con meccanismi indiretti collegati all'induzione di ipossia ed alla deprivazione di nutrienti. Le alterazioni metaboliche indotte dai trattamenti anti-angiogenici nei tumori rimangono tuttavia ancora in gran parte sconosciuti, così come non è noto in che misura l'assetto metabolico delle cellule tumorali potrebbe influenzare l'esito delle terapie anti-angiogeniche. A partire da tali premesse, le nostre ricerche attuali mirano ad investigare le connessioni tra il metabolismo glicolitico delle cellule tumorali e la risposta ai farmaci anti-angiogenici. In collaborazione con vari centri esterni vengono impiegate metodiche di imaging avanzato, quali la PET-CT e la MRS per valutare gli aspetti metabolici dei tumori sottoposti ai trattamenti con inibitori del VEGF. Nel loro complesso, questi studi apporteranno nuove conoscenze sulle modalità di adattamento delle neoplasie alla terapia anti-angiogenica e sui meccanismi metabolici coinvolti nella resistenza a tali farmaci.
Un ulteriore attività del gruppo di lavoro è focalizzata sulla patogenesi molecolare della leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL). Un ruolo importante in T-ALL è ricoperto dalla via di trasduzione del segnale di Notch. In particolare, circa il 60% delle T-ALL presenta un incremento dell’attività di Notch1 dovuto a mutazioni nei geni Notch1 o Fbw7. Le nostre ricerche hanno come obiettivo di investigare gli effetti biologici e terapeutici del blocco dell’attivazione di Notch. A questo scopo vengono utilizzati anticorpi neutralizzanti diretti contro componenti della via di Notch in modelli di T-ALL stabiliti in topi NOD/SCID. Siamo inoltre impegnati nel cercare di individuare i meccanismi molecolari che promuovono e sostengono la proliferazione tumorale e la sopravvivenza a valle di importanti vie di segnalazione critiche per l’insorgenza e progressione della T-ALL. Abbiamo recentemente individuato nuove alterazioni geniche associate alla T-ALL, come per esempio mutazioni a carico del gene WT1 (Wilms Tumor) di cui, però, non si conosce il meccanismo a valle che contribuisce allo sviluppo di questa leucemia. Simili alterazioni si verificano fra l’altro nella leucemia mieloide acuta. La conoscenza del meccanismo molecolare di queste alterazioni tramite l’uso di nuove e avanzate tecnologie sarà fondamentale per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Di particolare interesse è anche l’individuazione dei meccanismi molecolari che sono alla base della farmaco-resistenza nella T-ALL. La farmaco-resistenza è una delle principali cause di fallimento al trattamento in numerose neoplasie comprese la leucemia linfoblastica acuta di tipo T (T-ALL). I glucocorticoidi (GC) giocano un ruolo fondamentale nel trattamento di tutte le neoplasie linfoidi data la loro capacità di indurre apoptosi nei precursori linfoidi. Infatti, la risposta iniziale al trattamento con GC è un importante fattore prognostico indipendente nella T-ALL e la resistenza in vitro ai GC è associata a prognosi sfavorevole. L’identificazione dei meccanismi molecolari che contribuiscono alla resistenza ai GC e lo sviluppo di strategie che ne aumentino l’efficacia terapeutica rappresentano obiettivi di massima rilevanza nel trattamento della T-ALL.
Molto di recente, è iniziato lo studio di un aspetto molto dibattuto nell’oncologia, ossia lo studio delle cellule staminali tumorali. E’ ormai opinione comune che la crescita neoplastica sia sostenuta da una sotto-popolazione di cellule trasformate, capaci di automantenimento e di differenziamento in cellule maligne mature. Tali cellule, comunemente denominate Cancer Stem Cells (CSC), sono caratterizzate dall’espressione di certi marcatori di superficie e dall’espressione di geni associati nelle cellule normali ad uno stato di staminalità; le loro precise caratteristiche fenotipiche, genotipiche e funzionali sono un problema ancora aperto. Al momento, sono considerate condizioni sine qua non per la definizione di CSC la capacità di formare in vitro strutture denominate “sferoidi”, e la capacità di riprodurre con altissima efficienza il tumore quando trasferite in animali immunodeficienti, rispetto alle cellule della massa tumorale. Molti problemi rimangono però aperti, ed in particolare: 1) l’identificazione di marcatori di membrana nei diversi tipi tumorali è altamente variabile, e spesso in uno stesso istotipo neoplastico non vi è accordo tra dati prodotti da Autori diversi; 2) dal momento che le CSC vengono studiate dopo complesse procedure di isolamento e coltura in vitro, non è certo che le loro caratteristiche riflettano fedelmente quanto avviene in vivo nel contesto della massa tumorale; 3) nelle pubblicazioni che hanno cercato di definire la consistenza della popolazione CSC, la percentuale riportata nei tumori è grandemente diversa, spesso nell’ordine di logaritmi, in relazione a molte variabili diverse, quali le procedure di isolamento, le modalità di coltura, il readout impiegato per definirne il numero. E’ quindi iniziato recentemente uno studio volto a precisare le caratteristiche fenotipiche, genotipiche e funzionali  delle CSC nel carcinoma ovarico, con particolare riferimento alle vie metaboliche utilizzate da queste cellule per il loro automantenimento. I primi dati sembrano suggerire che le CSC, almeno nelle neoplasie ovariche, possano utilizzare il glucosio per vie metaboliche diverse da quelle della restante massa neoplastica, sfuggendo così all’utilizzo preferenziale della via glicolitica e, in definitiva, al cosiddetto “effetto Warburg”.

Coordinatore
Prof. Alberto Amadori
albido@unipd.it
 
Collaboratori
Dr. Stefano Indraccolo
stefano.indraccolo@ioveneto.it
Dr. Giovanni Esposito
giovanni.esposito@ioveneto.it
Dr Sonia Anna Minuzzo
soniaanna.minuzzo@unipd.it
Dr. Erich Piovan
erich.piovan@unipd.it